За время исследования по всему миру обнаружен 121 новый случай дефицита AADC

Исследователи выявили 26 новых мутаций гена DDC, связанных с редкими заболеваниями

Линдси Шапиро, доктор философии | 7 июня 2023 г.

Международная группа исследователей сообщила о 121 новом случае дефицита декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC) и выявила 26 новых связанных с заболеванием мутаций в гене DDC.

Среди почти 350 зарегистрированных случаев дефицита AADC во всем мире, включая 121 новый, подавляющее большинство мутаций DDC, по оценкам, являются вероятными, если не определенными, факторами, способствующими развитию этого редкого заболевания.

«Мы надеемся, что это исследование дополнит нынешнее понимание генетической основы дефицита AADC», — пишут исследователи.

Исследование «Распространенность генотипов DDC у пациентов с дефицитом декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC) и прогнозирование in silico структурных изменений белков» было опубликовано в журнале Molecular Genetics and Metabolism.

Дефицит AADC — чрезвычайно редкое наследственное заболевание, обычно вызываемое мутациями в обеих копиях гена DDC. Такие мутации приводят к низкому уровню фермента AADC или выработке дефектного фермента у пациентов.

Учитывая ключевую роль фермента в выработке важных сигнальных молекул мозга, это заболевание вызывает широкий спектр тяжелых неврологических симптомов, которые начинаются в раннем возрасте. Его можно диагностировать с помощью анализа крови или генетического анализа, а также с помощью анализа спинномозговой жидкости человека.

«Считается, что это состояние более распространено в некоторых азиатских популяциях, особенно на Тайване, в Китае и Японии, из-за варианта-основателя c.714 + 4A > T», — пишут исследователи.

Всего в гене DDC у человека была выявлена ​​581 различная мутация. Самый большой процент этих мутаций (48%) представляют собой миссенс-варианты, то есть они приводят к изменению одной аминокислоты, строительных блоков белка, в определенном положении полученного белка.

Некоторые из зарегистрированных мутаций могут оказывать повреждающее воздействие на фермент AADC и, таким образом, классифицироваться как патогенные или вызывающие заболевания. Другие, между тем, могут быть безвредными и не вызывать дефицита AADC.

Теперь международная группа исследователей намеревалась оценить общее количество пациентов с дефицитом AADC во всем мире и узнать больше о мутациях, связанных с заболеванием. Их целью были любые случаи подтвержденного дефицита AADC среди пациентов с доступной генетической информацией.

Эти случаи были выявлены либо путем поиска отчетов, опубликованных в литературе (за период с января 1990 по январь 2023 года), либо предоставленных исследователями, участвовавшими в исследовании (неопубликованные случаи).

В конечном итоге в анализ были включены 348 пациентов, «121 (35%) из которых ранее не упоминались в литературе», — пишут исследователи.

Всего у этих пациентов было выявлено 143 мутации DDC и 151 различный генотип или комбинации двух копий гена DDC.

Почти половина пациентов (48%) имели гомозиготный генотип, то есть они несли одну и ту же мутацию в обеих копиях гена DDC, тогда как остальные 52% имели составной гетерозиготный генотип. Эти люди несли разные мутации в каждой копии гена.

Всего 15 генотипов (10%) обнаружено примерно у половины всех пациентов. В основном это было связано с тем, что мутация c.714+4A>T, которая распространена на Тайване и в Китае, была наиболее часто наблюдаемой мутацией (32,4%), а ее присутствие в обеих копиях DDC составляло наиболее распространенный генотип ( 21,3%).

Более того, было идентифицировано 26 новых мутаций DDC, 19 из которых были миссенс-вариантами. Их исследовали на предмет потенциальной патогенности.

Такой проверенный анализ учитывает ряд факторов, в том числе тип мутации, ее прогнозируемое структурное и функциональное воздействие на белок, а также то, обнаруживается ли она у здоровых людей. Исследователи также оценивают эволюционную консервативность или то, насколько сходен этот конкретный участок ДНК у нескольких видов животных.